Degno erede della grande tradizione della commedia all'italiana, e in particolare del celebre Alberto Sordi (al quale è stato spesso accostato), con le sue pellicole rappresenta, da oltre trent'anni, l'italiano medio con le proprie abitudini e manie.

Romano doc, Carlo Gregorio Verdone mastica di cinema fin da piccolo, grazie all'attività del padre Mario, critico cinematografico e docente universitario di Storia del cinema. Laureatosi in Lettere a "La Sapienza", debutta in TV alla fine degli anni Settanta, acquisendo popolarità grazie a trasmissioni come Non stop, dove si presenta nei panni di personaggi comici che in seguito riprende sul set.

Fa il botto già con il primo film, Un sacco bello, che nel 1980 gli vale un David di Donatello come "attore emergente". Nelle prove successive, da Bianco, rosso e Verdone (1981) a Il mio miglior nemico (2006), passando per Compagni di scuola (1989) e Maledetto il giorno che ti ho incontrato (1992), si costruisce la fama di regista e attore tra i più rappresentativi del panorama nazionale, premiato dalla critica e al botteghino.

Appassionato di musica rock e tifosissimo della Roma, è nel cast de La grande bellezza di Paolo Sorrentino, insignito dell'Oscar al "miglior film straniero" nel 2014. Dopo vari rinvii, a causa della chiusura delle sale cinematografiche per la pandemia, il film Si vive una sola volta uscirà a fine gennaio 2021.